《美国科学院院刊》：UCLA顾臻团队研发智能i-胰岛素，可防低血糖

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加州大学洛杉矶分校（UCLA）顾臻教授团队研发了一款名为“i-胰岛素”的新型胰岛素，注入体内后可与细胞结合，并随血糖变化智能控释，在动物模型中，验证了其可有效防范低血糖风险。该突破性成果目前正在进行临床前评估，有望革新胰岛素治疗方案。相关研究成果于近日发表在《美国科学院院刊》（PNAS）。

胰岛素是由胰腺内胰岛细胞分泌的一种天然荷尔蒙，可以帮助身体调节血糖，而正常水平的血糖对身体内的各个器官的正常运转至关重要。当人体因某些原因胰岛细胞被损毁，则会发展成1型糖尿病，自身无法产生胰岛素；而对患有2型糖尿病的人们，机体则无法对正常的胰岛素水平做出反应，有效降糖。无论是哪种情况，胰岛素作为一种处方药，被用于治疗这个影响了全球超过4亿人口的疾病。在目前的常规治疗方案中，胰岛素的使用需要病人利用血糖仪或埋植身体的持续血糖测量仪对自身血糖进行严密监控，并以此为基础对注入体内的胰岛素剂量进行校正。此外，糖尿病人需要对饮食和运动进行合理规划，以防止血糖出现较大的波动。然而，这些人为操作可能因为一个小的错误，而导致严重的后果。因为过量使用胰岛素会引起低血糖，导致癫痫，昏迷，甚至严重到可能导致死亡。

如何有效降低因胰岛素剂量偏差导致的低血糖风险一直是血糖管理的难点。此次UCLA的研发团队研发的智能i-胰岛素可有效降低该风险。在身体内，胰岛素就像一把 “钥匙”，用于打开葡萄糖进入细胞的大门。当胰岛素与细胞表面的胰岛素受体结合后，便可激活细胞内一种叫做葡萄糖转运蛋白的分子往细胞膜上输送。当该分子来到细胞表面后，它就能够将血液中的葡萄糖搬入细胞内。新合成的i-胰岛素在普通胰岛素的基础上，还连有一个可以将葡萄糖转运蛋白“堵住”的小分子。该小分子是一种葡糖糖转运蛋白抑制剂（文中使用i2作为一个模式分子）：它并不会阻止所有的葡萄糖进入细胞内， 也不会一直抑制那些结合了i-胰岛素的葡萄糖转运蛋白的功能。巧妙的是，该抑制剂能动态地与部分葡萄糖转运蛋白结合，而结合的程度受i-胰岛素和血糖浓度的共同调节。

i-胰岛素作用机理示意图

 “i-胰岛素好比一把能调控葡萄糖进入细胞的智能钥匙，它能随血糖响应。”该研究的项目负责人，加州大学洛杉矶分校Samueli工程学院生物工程系的顾臻教授介绍说， “胰岛素让葡萄糖进入细胞，但是有了这个抑制剂，i-胰岛素可以在血糖恢复正常后，阻止过多的糖进入细胞内。通过这样的调控方式，血糖就更容易维持在正常水平，从而减小发生低血糖的风险。”

 “i-胰岛素可以快速地对血糖浓度做出响应。” 论文第一作者王金强博士补充道，“比方说，在饭后血糖快速上升时，i-胰岛素可以快速地做出反应，与葡萄糖转运蛋白分开并增加其在血液中的水平，来帮助血糖更快地从高糖恢复到正常水平。” 

UCLA的科研团队在1型糖尿病小鼠上对i-胰岛素进行了检验。一针皮下注射的i-胰岛素可以保持小鼠血糖处于正常水平长达10小时以上。更重要的是，若在注射第一针后的3小时注射第二针，在不发生低血糖的同时，可进一步延长血糖处于正常水平的时间。

“下一步，我们需要在动物身上，对修饰过的i-胰岛素的生物相容性进行系统性的研究，然后考虑是否进行临床试验。” 该研究的共同作者、北卡大学教堂山分校糖尿病研究中心主任John Buse教授说， “如果该类药物将来获得成功，那么将是胰岛素治疗史上激动人心的进展之一。”

i-胰岛素可灌装于微针贴片，整合成 “智能胰岛素贴片”

“通过拓展、优化该胰岛素修饰物的结构，可望进一步提升其响应能力以及延长其在体内的作用时间，把智能与长效很好结合。” 顾臻教授说， “此外，i-胰岛素还可以潜在制成透皮微针贴片或口服胶囊，更利于使用。”此前，顾臻团队将普通的胰岛素与可随血糖响应的材料结合制成“智能胰岛素贴片”（Smart Insulin Patch），目前正在进行临床试验的申请。

通讯作者UCLA顾臻教授（右）与王金强博士（左）

论文链接：

https://www.pnas.org/content/early/2019/05/14/1901967116

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